AL123 人文社科会员免费专区文学 2025-05-14

现代医学统计学（第2版）_陆盈主编_AZW3_MOBI_EPUB_PDF_电子书（无页码）_陆盈主编

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第十七章健康危险度评价中的剂量-反应模型朱怡良1 孙晓武21 美国南佛罗里达大学流行病与生物统计系2 美国CareFusion公司第一节引言［1］［1］［2］［3］有充分证据表明，包括致癌、发育毒性、致畸、免疫毒性和神经毒性在内的各种有害健康的效应与环境接触化学品有关。美国环保署（EPA）TSCA目录目前注册了超过6500种正在美国使用的化学物质，而且这个数目还在增加。然而，只有大约10%的物质做过致癌性检验，非癌毒性检验的数目更少。据估计，约有3%至28%的化学物有神经毒性；有500多种注册的杀虫剂成分会不同程度地影响生物品系的神经系统。在American Conference of Governmental Industrial Hygienists列出的588种化学物中，有167种在一定的接触水平以上会影响神经系统或行为。在美国，大约有100万以上人口接触200种化学物。如果接触过量，其中超过三分之一会引起神经系统的有害效应。因此，如何准确地评估接触引起的各种潜在毒性对人体健康的全面影响直接涉及到规范与管理环境化学物的科学依据。一、健康危险度评价［4］健康危险度评价由以下各部分组成：危害性识别、剂量-反应评估、接触评估和危险度特征刻画。通过个案报告或动物/人体试验，危害性识别涉及接触的剂量、途径、速度和持续时间，检测接触所致有害健康效应。由于人接触实验通常行不通，剂量-反应分析一般通过动物实验进行。剂量-反应评估的目的是确定一个可控制危险度的接触程度或范围。接触评估是识别已接触或潜在接触的人群，描述其大小和组成，提供接触的类型、幅度、频率和持续时间。作为危害性识别、剂量-反应评价和接触评价的综合，危险度特征刻画就是对接触后果的阐述。（本文工作受到US National Science Foundation项目DMS9978370的资助）。［5］［5］在过去大约10年里，非肿瘤危险度评价范畴中的剂量-反应评估大都集中在如何确定无可见有害效应水平（no-observed-adverse-effect-level，NOAEL）或最低可见有害效应水平（lowest-observed-adverse-effect-level，LOAEL），而大多忽略了剂量-反应关系的形状。NOAEL是所致有害效应的增加与对照组相比无统计学差异的最大实验剂量。LOAEL是引起有统计学意义的有害效应增加的最低剂量。NOAEL（在NOAEL不能确定时用LOAEL）被不确定因子除即得参考剂量（reference dose，RfD）或参考浓度（reference concentration，RfC）。不确定因子的使用考虑到了种系间反应的差异、不同的接触途径和其他研究中引起的变异。RfD是带有一定不确定性的日接触量的估计。在此剂量下被接触人群很可能终生不会由此引发可察觉的不良健康效应。RfD为设立化学物规范水平提供了一个定量基础。［6，7，8］［6］［4，9，10，11］因为NOAEL/LOAEL局限于实验剂量，其确定忽略了剂量-反应关系的形状，且相应于NOAEL/LOAEL的危险度在不同实验间差异巨大。认识到NOAEL/LOAEL方法的不一致性，U. S. EPA和其他几个国际机构推荐使用基准剂量法作为发育毒性以及其他非肿瘤效应危险度评估的替代或补充方法。可以预料，通过选择正确的统计方法，BMD方法能够克服NOAEL/LOAEL方法的不足，并提供更一致的危险度定量估计。二、基准剂量在叙述基准剂量方法之前，我们先讨论危险度的度量问题。考虑健康效应的一个度量Y。假定没有接触时Y服从累积分布函数为F0（y）=Pr（Y﹤y）的随机分布。接触于水平为d的化学物时Y的分布变成。分布的改变有多种方式，包括常见的均数的变化和方差的改变。描述危险度的剂量-反应关系本质上就是刻画分布特征关于接触程度的函数。于是，在统计学上，问题简化为定量地反映从F0（y）到Fd（y）的改变。例如，对Y的一个特定测量值集合A，我们可以用作为一个参考水平来衡量π（d）的改变。从π（0）到π（d）的显著改变即意味着健康危险及其剂量-反应关系。然而，概率并不一定直接度量危险度，因为A中的值并不一定明确表示有害效应的某个诊断。这个方法用人群分布的改变来评价整体的危险度，而不是识别个体水平上的有害效应，因而我们称之为人群水平危险度特征刻画。虽然Y的值并不总能用来诊断有害效应，尤其当Y是连续变量时，但在特殊情况下按毒理学标准A确实可以表示有害效应的区域。例如当Y是两分类度量的情形，以Y=1表示有害效应，则A=｛1｝，且π（d）是危险度的直接度量。因而评价个体意义上的有害效应是可行的。我们称之为个体水平危险度特征刻画。［12］虽然人群水平危险度评价的原理清晰，但人群分布改变......